In Mystery Express steigen die Spieler in Paris in den berühmten Orient Express, als ein Mord geschieht. Der Rest der Reise – durch Straßburg, München, Wien, Budapest und Istanbul – ist damit beschäftigt, herauszufinden, wer, was, wann, wo und warum das Verbrechen begangen wurde. Dieses Spiel erforscht die eher analytische Seite des Krimi-Genres und belohnt einen logischen und präziseren Ansatz zur Aufklärung des Verbrechens.

Die Spieler nutzen ihr besonderes Kombinationsvermögen, Informationen von anderen Fahrgästen (und dem Schaffner) in den Waggons und Ermittlungsmaßnahmen, um die genauen Umstände des Mordes zu ermitteln. Der Spieler, der die meisten Elemente des Verbrechens richtig identifiziert, bis der Zug Istanbul erreicht, gewinnt das Spiel.