ISS Vanguard ist ein kooperatives Kampagnen-Brettspiel für 1–4 Spieler. Es wird die Spieler direkt in ein episches Science-Fiction-Abenteuer entführen, da sie in vier Abschnitten (Sicherheit, Aufklärung, Wissenschaft, Technik) an Bord des ersten menschlichen Schiffes spielen, das das Potenzial hat, den Weltraum zu erreichen. Die Kampagne stellt die einzigartige Geschichte von Krzysztof Piskorski („Tainted Grail“) vor, die voller schwieriger Spielerentscheidungen, Wendungen und verzweigter Handlungsstränge ist. Das Spiel umfasst über 100 verschiedene Crewmitglieder, jedes mit einzigartigen Eigenschaften.

Eine Spielsitzung führt Sie durch eine Schiffsmanagementphase (unter Verwendung eines großen Ordners mit bedruckten Hüllen), in der Sie den Bestimmungsort für Ihr Schiff auswählen, dann Technologien erforschen, Ausrüstung herstellen, Besatzungsmitglieder rekrutieren und Situationen lösen und dann eine Planetenerkundungsphase beginnen. Während dieser Phase der Planetenerkundung führen Sie mit Ihrem Lander eine waghalsige Landeprozedur durch, erkunden den Planeten nach Informationen oder Ressourcen, wehren sich gegen eine Flut von Bedrohungen sowie einen laufenden Timer, in dem die Vorräte zur Neige gehen, bevor Sie zum Lander zurücklaufen müssen, um zur ISS Vanguard zurückzukehren. Was folgt, ist der Rest der Schiffsmanagementphase, die Sie durch das Entladen von Entdeckungen und Ressourcen aus dem Lander, das Heilen oder Gedenken von Besatzungsmitgliedern, das Zerlegen des Spielbretts und das Aufzeichnen von Änderungen an dem Planeten führt, auf dem Sie gerade Ihre Planetenerkundung durchgeführt haben, um seinen Status für den Fall beizubehalten, wann Sie zu ihm zurückkehren wollen oder müssen.

Die Phase „Schiffsmanagement“ ermöglicht es den Spielern, strategische Entscheidungen über ihre Ressourcen und einen Weg nach vorne in der unbekannten Galaxie zu treffen und dem Geheimnis nachzugehen, das in der DNA des Menschen kodiert ist. Bei „Planetary Exploration“ liegt der Schwerpunkt auf der Taktik, da die Spieler über Karten, Würfel, Besatzungsmitglieder und Ausrüstung entscheiden, die sie mitbringen, um Würfelprüfungen an den Sehenswürdigkeiten des Planeten durchzuführen. Die Spieler entscheiden außerdem, welche der verschiedenen spezialisierten Lander sie nutzen möchten und wie sie ihren Lander für den gefährlichen Abstieg ausstatten